siążę Konrad Mazowiecki zwrócił się do Zakonu Krzyżackiego o pomoc w walce z pogańskimi Prusami i nadał mu w lenno ziemię chełmińską w 1226 r. Kierujący Zakonem wielki mistrz Herman von Salza (1209-39) otrzymał od Fryderyka II w 1226 r., na mocy Złotej Bulli z Rimini, Prusy jako kraj zakonny. W 1234 r. zostały one podporządkowane papieżowi. Z Torunia (1231) i Chełmna (1233) wyruszały pod wodzą mistrza krajowego Hermana von Balka krucjaty przeciw Prusom. Do 1283 r. Krzyżacy podbili całość ich ziem. W 1308 r. Władysław Łokietek utracił Pomorze Gdańskie, które po przejściu na krótko w ręce margrabiów brandenburskich opanowali Krzyżacy.

Konflikt z Krzyżakami Łokietek próbował rozwiązać środkami dyplomatycznymi. W latach 1320-21 w Inowrocławiu toczył się proces polsko-krzyżacki o Pomorze Gdańskie. Zakon przegrał go i został skazany na zwrot Pomorza i wypłatę odszkodowania. Krzyżacy zignorowali jednak ten wyrok i złożyli apelację do kurii rzymskiej. Władysław Łokietek zrozumiał, że utraconą prowincję będzie mógł odzyskać jedynie zbrojnie. Chcąc wzmocnić pozycję Polski na arenie międzynarodowej król w 1320 r. zawiązał sojusz z Węgrami, wydając za mąż swą córkę Elżbietę za tamtejszego króla Karola Roberta. W roku 1325 Łokietek zawarł także przymierze z wielkim księciem litewskim Gedyminem, żeniąc z jego córką Anną Aldoną swego syna Kazimierza.

Głównym przeciwnikiem Polski (poza Krzyżakami) był natomiast wówczas król czeski Jan Luksemburski. W 1327 r., jako zięć Wacława II zgłosił on pretensje do tronu polskiego i przyjął hołd lenny od książąt śląskich, co spowodowało utratę Śląska przez Polskę na rzecz Czech. W latach 1329-32

Władysław Łokietek prowadził wojnę z zakonem krzyżackim, wspieranym przez Jana Luksemburskiego. Krzyżacy zdobyli wówczas Kujawy i opanowali ziemię dobrzyńską (1332).

W 1333 r., po śmierci Władysława Łokietka, tron polski objął jego syn Kazimierz (zwany póĽniej Wielkim), który panował do 1370 r. Dążył on do rozwiązania konfliktu z Czechami i Krzyżakami na drodze dyplomatycznej. Rozstrzygnięcie sporu z Krzyżakami powierzono sądowi rozjemczemu (1335), w którego skład weszli Jan Luksemburski i król Węgier Karol Robert. Ponieważ zadecydowali oni, iż Krzyżacy mają zwrócić jedynie Kujawy i ziemię dobrzyńską, Polska odwołała się do papieża. W związku z tym faktem, w latach 1338-39 pod przewodnictwem nuncjusza papieskiego odbył się w Warszawie kolejny sąd. Wydany przez niego wyrok nakazywał Krzyżakom zwrot wszystkich zabranych Polsce ziem oraz wypłatę odszkodowania. Po apelacji zakonu papież zawiesił jednak wykonanie tego wyroku.

Sojusz z Węgrami ułatwił Polsce ekspansję na Ruś Halicką, która rozpoczęła się po 1340 r. Do 1366 r. Kazimierz zdobył panowanie nad całym księstwem Halicko-Włodzimierskim. Sprzyjało temu zawarcie w 1343 r. w Kaliszu pokoju z Krzyżakami, którzy oddali Polsce Kujawy i ziemię dobrzyńską, podczas gdy Kazimierz zrzekł się Pomorza Gdańskiego. Mimo tych ustępstw, król usiłował jednak odzyskać Pomorze Zachodnie. W tym celu w 1343 r. zawarł sojusz z księciem słupskim Bogusławem V i wydał zań swą córkę Elżbietę. 
W 1368 r. Kazimierz Wielki adoptował swojego wnuka Kaźka, syna ks. słupskiego

Bogusława V i Elżbiety. Stanowiło to ukoronowanie jego pomorskiej polityki i było próbą rozwiązania kwestii sukcesji tronu polskiego po Ludwiku Andegaweńskim, również pozbawionym męskiego potomka. Król w testamencie zapisał KaĽkowi ziemie Piastów kujawskich oraz świeżo (1368) odzyskaną od Brandenburgii wschodnią część Nowej Marchii.

Po śmierci Kazimierza Wielkiego w 1370 r., zgodnie z wcześniejszymi układami z Węgrami z 1339 i 1355 r., tron polski objął Ludwik Węgierski. Po śmierci Ludwika w 1382 r. rozpoczęło się Polsce trwające dwa lata bezkrólewie. Szlachta odrzuciła bowiem kandydaturę córki zmarłego króla Marii. Na zjeździe stanów w Radomsku (1382) zgodzono się jednak na objęcie tronu przez młodszą córkę Ludwika, Jadwigę. Panowała ona w latach 1384-86 jako król Polski (a więc suwerenny władca, nie zaś tylko małżonka monarchy, jak w przypadku innych królowych). Możni małopolscy uniemożliwili zawarcie przez Jadwigę małżeństwa z Wilhelmem Habsburgiem (1385) i na męża wybrali jej wielkiego księcia Litwy Jagiełłę. 

W 1386 r. został zawarty układ polsko-litewski w Krewie. Na jego mocy, w zamian za małżeństwo z Jadwigą i tron polski Jagiełło zobowiązał się przyjąć chrzest wraz z całą Litwą, przyłączyć swój kraj do Polski. Personalna unia polsko-litewska sprawiła, że Zakon został okrążony przez przeważających przeciwników, a na dodatek, po chrzcie Litwy, jego dalsze istnienie, mające na celu prowadzenie działalności misyjnej wśród Litwinów, straciło w istocie sens.

Po objęciu tronu polskiego, na którym zasiadał do 1434 r., Władysław Jagiełło rozpoczął chrystianizację Litwy, opierając się na duchowieństwie polskim. W Wilnie utworzone zostało biskupstwo podległe metropolii w GnieĽnie. W latach 1390-95 miał miejsce konflikt między Jagiełłą, a jego stryjecznym bratem Witoldem. Ten ostatni, niezadowolony z pozycji księcia dzielnicowego, jaką została mu narzucona w wyniku unii, a także z relacji pomiędzy Polską a Litwą ustalonej w Krewie, w 1391 r. zawarł skierowane przeciw Jagielle przymierze z Krzyżakami.
Aby temu przeciwdziałać Jagiełło zdecydował się na pewne ustępstwa względem Witolda. Ugoda w Ostrowie Lubelskim, jaką zawarli w 1392 r. stanowiła, iż Witold zostanie namiestnikiem w Wielkim Księstwie Litewskim, zaś Litwa zachowa odrębność od Polski (władca zwierzchni miał być wspólny dla obu państw). Witold nie zrezygnował jednak z pełnej suwerenności Litwy. Prowadził też samodzielnie ekspansję na Rusi.

 

Od 1396 r. ponownie współpracował z Krzyżakami, zawierając z nimi w 1399 r. układ na wyspie Salin na Niemnie, mocą którego Zakon otrzymał Żmudź.

Gdy na Żmudzi wybuchło powstanie przeciw Krzyżakom; pretensje do tronu wielkoksiążęcego zgłosił najmłodszy brat Jagiełły - Świdrygiełło, który nawiązał współpracę z zakonem. Konflikt o władzę zakończył w 1404 r. pokój w Racążu pomiędzy Polską i Litwą a Krzyżakami, w którym zostały potwierdzone warunki traktatów kaliskiego (1343) i salińskiego (1398). Świdrygiełło powrócił do Wilna.

W 1409 r. wybuchło na Żmudzi kolejne powstanie, zaś Krzyżacy najechali ziemię dobrzyńską. Wydarzenia te rozpoczęły Wielka wojna Polski i Litwy z Krzyżakami, trwającą w latach 1409-11. Sojusznikiem zakonu był w niej cesarz Zygmunt Luksemburski, który nie udzielił mu jednak bezpośredniej pomocy militarnej. W 1410 r. pod Grunwaldem, w konfrontacji z połączonymi siłami polsko-litewskimi, Krzyżacy ponieśli druzgocącą klęskę. (W bitwie tej poległ wielki mistrz i ogromna większość starszyzny zakonnej.) Polakom nie udało się jednak w pełni wykorzystać zwycięstwa, a przede wszystkim zdobyć krzyżackiej stolicy - Malborka. Po jeszcze jednej zwycięskiej dla Polski bitwie pod Koronowem, w 1411 r. został zawarty pokój w Toruniu. Litwa odzyskała Żmudź na czas życia Witolda i Jagiełły, zaś Polska zachowała ziemię dobrzyńską.

Mimo zwartego w Toruniu pokoju, konflikt polsko-krzyżacki trwał nadal. Obradujący

w latach 1414-18 sobór w Konstancji próbował bez powodzenia ów spór rozstrzygnąć. Z kolei wyrok Zygmunta Luksemburskiego ogłoszony we Wrocławiu (1420) przysądzał zakonowi Żmudź po śmierci Witolda i Jagiełły. Po kolejnych akcjach zbrojnych Polski (1419, 1420, 1422) przeciw zakonowi w 1422 r. został zawarty nad jeziorem Melno pokój polsko-krzyżacki. Krzyżacy zrzekli się w nim pretensji do Litwy, Polska przejęła natomiast drobne posiadłości krzyżackie na Kujawach.

W 1430 r. zmarł Witold. Jagiełło powierzył tron wielkoksiążęcy swemu bratu Świdrygielle. Ten jednak, dążąc do suwerenności Litwy, sprzymierzył się z Krzyżakami. Przeciw Świdrygielle wystąpił natomiast Zygmunt Kiejstutowicz, brat Witolda (1432). W 1432 r. miała miejsce kolejna unia polsko-litewska w Grodnie. Dożywotnią władzę na Litwie objął Zygmunt, zaś po jego śmierci księstwo miało zostać inkorporowane do Korony. Polacy udzielili wsparcia Zygmuntowi i zaatakowali państwo zakonne (1433). Pokój z Krzyżakami został podpisany w Brześciu Kujawskim już za panowania syna Jagiełły, Władysława III Jagiellończyka (1434-44). Kazimierz Jagiellończyk objął tron Polski ostatecznie w 1447 i panował do 1492. Najdonioślejszym wydarzeniem jego panowania w polityce zewnętrznej była wojna trzynastoletnia Polski z zakonem krzyżackim (1454-66). Doszło do niej w skutek inkorporacji Prus przez Kazimierza Jagiellończyka, dokonanej na prośbę poselstwa Związku Pruskiego (konfederacji grupującej opozycję stanową przeciw rządom zakonu krzyżackiego). Początkowo wojna ta miała przebieg dla Polski niekorzystny.

 

Polskie pospolite ruszenie poniosło m.in. klęskę pod Chojnicami. Aby zmobilizować szlachtę do wysiłku wojennego, król wystawił w 1454 r. Szalę zwycięstwa przeważył na stronę polską dopiero wykup Malborka z rąk nie opłacanej przez zakon załogi (1457) i użycie wojsk zaciężnych. W 1462 r. Polacy zwyciężyli pod Świecinem, a rok później pokonali flotę krzyżacką w bitwie morskiej na Zalewie Wiślanym. Wojnę zakończył w 1466 r. pokój w Toruniu. Na jego mocy część Prus z Pomorzem Gdańskim i ziemią chełmińską została przyłączona do Polski jako Prusy Królewskie, resztę zaś zatrzymali Krzyżacy jako lenno Polski.

W 1506 r. po śmierci Aleksandra Jagiellończyka tron polski i litewski objął trzeci syn Kazimierza Jagiellończyka, Zygmunt (zwany później Starym), który panował aż do 1548 r. Na zjeździe wiedeńskim w 1515 r. Jagiellonowie zrezygnowali z korony węgierskiej w przypadku wygaśnięcia tamtejszej linii swej dynastii, cesarz zaś odstąpił od zamiaru popierania Moskwy i zakonu krzyżackiego. Antypolskie przymierze krzyżacko-moskiewskie zawarte w 1517 r. doprowadziło natomiast do wybuchu w latach w 1519-21 kolejnej wojny z zakonem krzyżackim. W tym ostatnim konflikcie, wobec braku rozstrzygnięcia militarnego, również zawarto czteroletni rozejm. Po jego upływie w 1525 wielki mistrz Albrecht Hohenzollern złożył w Krakowie hołd lenny Zygmuntowi Staremu.

Zsekularyzowane państwo zakonne przekształcone zostało tym samym w świeckie księstwo (Prusy Książęce), pozostające w zależności lennej od Polski. Albrecht Hohenzollern przeszedł zaś na luteranizm.